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硫酸氢氯吡格雷

【化学名】
(+)-(S)-2-(2-Chlorophenyl)-2-(4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-5-yl)acetic acid methyl ester hydrogensulfate
【规 格】25mg  75mg 片剂
【用法用量】推荐剂量为每天 75mg 
【注册分类】原料药及制剂片剂均为6类。
【转让标的】原料药工艺、生产批件。
【制备成本】略。
【研发公司】赛诺菲公司
【用 途】预防和治疗因血小板高聚集状态引起的心、脑及其它动脉的循环障碍疾病。
【结构式】
 
【工艺路线】
 
【国外市场】
硫酸氯吡格雷最先由法国的SANOFI公司于1986年研制开发成功。1998年3月首先在美国上市,随后进入欧洲、加拿大、澳大利亚、新加坡等多国市场。
在我国,2001年法国赛诺菲圣德拉堡获得了本品在中国的进口批件。2002年8月,深圳信立泰药业获批生产硫酸氯吡格雷及其片剂。目前硫酸氯吡格雷国内市场仅有这几家。本品2000年销售额为10亿美元。
【项目介绍】
【药理毒理】药效学特性:氯吡格雷是一种血小板聚集抑制剂。ATC分类为:BO1AC/04。氯吡格雷选择性也抑制二磷酸腺苷(ADP)与它的血小板受体的结合及继发的ADP介导的糖蛋白GPlllb/llla复合物的活化,因此可抑制血小板聚集,氯吡格雷必须经生物转化才能抑制血小板的聚集,但是还没有分离出产生这种作用的活性代谢产物。除ADP外,氯吡格雷还能通过阻断由释放的ADP引起的血小板活化的扩增,抑制其它激动剂诱导的血小板聚集。氯吡格雷不能抑制磷酸二酯酶的活性。氯吡格雷通过不可逆地修饰血小板ADP受体起作用。暴露于氯吡格雷的血小板的寿命受到影响。而血小板正常功能的恢复速率同血小板的更新有关。从第一天起,每天重复给氯吡格雷75mg,抑制ADP诱导血小板聚集,抑制作用在3-7天达到稳态。在稳态,每天服用氯吡格雷75mg平均抑制水平维持中40%-60%,在治疗中止后一般约在5天内血小板聚集和出血时间逐渐回到基线。氯吡格雷的临床疗效来自于CAPRIE临床试验。该试验的入组病人有19,185个,为多个中心,多国家,随机双盲比较氯吡格雷(75mg/天)和阿司匹林(325mg/天)作用的平行临床研究。随机入选的病人为:

    1)有近期心肌梗死史(35天内)
    2)近期缺血性中风史(7天-6个月内),至少近一周内仍有继发神经系统症状。3)确诊外周动脉疾病(PAD)病人接受随机治疗1-3年,在心肌梗死组中,大多数患者在急性心肌梗死后的初期服用阿司匹林。与阿匹林相比,氯吡格雷可显著降低新的缺血性事件(包括心肌梗死,缺血性中风和其它血管疾病死亡)的发生率。其中,939件发生在氯吡格雷治疗组,1020件发生在阿司匹林治疗组(相对危险降低(RRR)8.7%[95% CI:0.2-16.4];P=0.045),相当于每1000名病人接受2年治疗,10[CI:0-20]名病人就可避免出现一次缺血性事件。氯吡格雷治疗组和阿司匹林治疗组的总体死亡率分别为5.8%和6.0%,没有显著性差异。根据心肌梗死,缺血性中风和其它血管疾病死亡进行分组分析,由于PAD(尤其是那些有心肌梗死史的病人)(RRR=23.7%;CI:8.9-36.2)入组的病人和由于严重缺血性中风(与阿司匹林治疗组相比没有显著性差异)(RRR=7.3%;CI-5.7-18.7)入组的病人受益最大(p=0.003)。由于近期心肌梗死而入选的病人,氯吡格雷治疗组的有效率略低于阿司匹林治疗组,但在统计学上无差异(RRR=4.0%;CI:-22.5-11.7)。而且,根据年龄分组分析,氯吡格雷对75岁以下病人的治疗作用好于75岁以上病人。由于CAPRIE临床试验并没刻意设计来评价氯吡格雷对某组病人更有效,所以这种差异是否真实或是偶然还是不清楚。临床前安全性研究
    大鼠和狒狒临床前最常见的反应为肝脏发生变化。所服剂量为人体服用75mg/天氯吡格雷后使用剂量的25倍,这些肝脏变化是由于药品对肝脏代谢酶影响的结果。大鼠和狒狒服用高剂量氯吡格雷,胃耐受性差(胃炎、胃溃疡和/或眩晕)
    以每天大至77mg/kg剂量,小鼠服用78周,大鼠服用104周的氯吡格雷没有发现致癌的证据。此剂量的血药浓度较人类的推荐剂量(每天75mg)大25倍。
    经过一系列体内的体外试验证实氯吡格雷无致突变效果。
    氯吡格雷对雌性大鼠和雄性大鼠的生育能力没有影响,对大鼠和兔子均无致畸作用。哺乳大鼠服用氯吡格雷可轻微延缓幼儿的发育。药代动力学研究表明氯吡格雷和/或其代谢物从乳汁中排泄,因此,不排除氯吡格雷有直接(轻微毒性)或间接(味道不好)作用。
    【药代动力学】
    多次口服氯吡格雷75mg以后,氯吡格雷吸收迅速,母体化合物的血浆浓度很低,一般在用药2小时后低于定量限(0.00025mg/L)。根据尿液中氯吡格雷代谢物排泄量计算,至少有50%的药物被吸收。
    氯吡格雷主要由肝脏代谢。血中主要代谢产物是羧酸盐衍生物,其对血小板聚集也无影响,占血浆中药物相关化合物的85%。多次口服氯吡格雷75mg以后,血药浓度约在1小时后达峰(30mg/l)
    氯吡格雷主要由一种药物前体,通过氧化作用形成2-氧基-氯吡格雷,然后再经过水解形成活性代谢物(一种硫醇衍生物)。氧化作用主要由细胞色素P450同功酶2B6和3A4调节,1A1、1A2和2C19也有一定的调节作用。体外分离这种活性代谢物显示它可迅速不可逆的与血小板受体结合,从而抑制血小板聚集。但在血中未检测到此种代谢物。
    在氯吡格雷50-150mg范围内,主要代谢物药代动力学为线性增长(血浆浓度与剂量成正比)。
    在很广的浓度范围内,氯吡格雷及其主要代谢物均可在体外与人体的血浆蛋白可逆性结合(分别为98%和94%)。
    人体口服14C标记的氯吡格雷以后,在5天内约50%由尿液排出,约46%由粪便排出,一次和重复给药后,血浆中主要代谢产物的消除半衰期为8小时。
    每天重复服用波立维75mg后,严重肾损害病人(肌酐清除率5-15ml/min)和健康志愿者。尽管ADP诱导血小板聚集抑制作用低于健康志愿者25%,但出血时间的延长与每天服用氯吡格雷75mg的健康志愿者相同。而且,所有病人的临床耐受性良好。
    健康志愿者及患有肝硬化(Child-Pugh classA或B)病人单次,多剂量服用氯吡格雷,对氯吡格雷药效学硬化病人单次,多剂量服用氯吡格雷,对氯吡格雷药效学及药代动力学进行研究。表明每天一次服用氯吡格雷75mg,进行10天,药物安全,受试者对药物耐受良好。肝硬化病人单次服药及稳态氯吡格雷血药浓度峰值高于健康志愿者几倍。但肝硬化组和健康志愿者组间血中主要代谢物浓度,结ADP诱导血小板聚集的抑制作用和出血时间均相当。
【市场前景】
    心脑血管血栓性疾病是我国的常见病,也是重要死因。我国心肌梗塞平均发病率约为42人/10万人;而且随着营养状况的改善,发病率呈增长趋势。我国也是脑血栓病人高发地区,目前患病人数已超过1000万,每年新发病例约150万人,每年死亡者达100多万,在存活者中,约25%的人不同程度地丧失劳动力,其中重度致残高达40%以上。更为重要的是近年来,以冠状血栓和脑血栓为主的血栓栓塞性疾病的发病率呈上升趋势,严重危害人类的健康。因此,对这类疾病的防治研究十分重要。2006版中国心脑血管药市场研究报告显示2002~2005年第三季度,全国样本医院心脑血管用药金额均呈现上升态势,2005年前三季度全国样本医院的销售总额为29亿元,2004年前三季度的销售额为25亿元,同比增长18.79%。
硫酸氯吡格雷是一种新型高效的抗血小板药物,临床上应用于治疗动脉粥状硬化疾病、急性冠脉综合症、预防冠脉内支架植入术后支架内再狭窄和血栓性并发症等。与其他抗血小板药物相比,硫酸氯吡格雷具有疗效强、费用低、副作用小等优点。硫酸氯吡格雷与阿司匹林联用正逐渐成为心脑血管病中抗血栓治疗的标准。2005年,全球销售额达59亿美元,列单产品销售额第2位。该产品的强劲销售增长势头可见一斑,现已占据该类别市场的首位。
2007年本品专利、行政保护、保护期相继截止到期,属于重磅炸弹型产品,因此开发本品,必将为公司带来丰厚利润经济价值和可观的社会价值。
【研究进度】
a、打通合成工艺路线,进行了小试及中试优化工作。
b、进行了质量研究工作,基本完成。
c、本品制剂工艺也进行了主要参数的确定与优化。
【合作方式】
1、到厂进行工艺交接。
2、负责原料药申报资料准备,及质量研究、稳定性放样等工作。
3、负责原料药动态核查等工作。
4、负责后期发补资料等工作,直至取得注册批件。