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阿戈美拉汀

【化学名】N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺
【规 格】25mg片剂。
【用法用量】推荐剂量,一日一次,一次25mg,睡前服用。
【注册分类】原料药及制剂片剂。 
【转让标的】原料药工艺、临床批件、生产批件。
【制备成本】制剂
【研发公司】Servier公司
【用 途】抗抑郁、抗焦虑、调整睡眠 。
【结构式】

【工艺路线】

【国内外市场】
    8月上旬,一份发表在《普通精神病学纪要》(ArchivesofGeneral Psychiatry)上的研究结果显示,在1996~2005年间,美国抗抑郁药的使用几乎翻番。不仅有更多的美国民众接受抗抑郁药治疗,曾经接受抗抑郁药治疗的患者用量也在增加。
研究人员分析了来自美国卫生保健研究与质量管理处(AgencyforHealthcare Researchand Quality)的调查。据悉,该调查在6岁及以上人群中进行,涉及人群在1996~2005年的任意一年内至少使用过一种抗抑郁药治疗。数据显示,在1996年,18,993位接受调查的民众中有5.8%的人服用抗抑郁药,而2005年,28,445位接受调查的民众中有10.1%的人服用抗抑郁药,比例显著上升。此外,与1996年相比,2005年6~17岁儿童接受抗抑郁药治疗的比例上升了78%。
    该研究同时指出,2005年每个接受抗抑郁药治疗的患者平均处方量为6.9张,而1996年该数值为5.6张。此外,数据显示,2005年服用抗抑郁药的民众中有20%的人同时接受心理治疗,而1996年接受心理治疗的比例为32%。报告指出,在治疗精神卫生问题中,药物治疗的比例已经明显高于心理治疗。
    据了解,该研究报告分析认为,导致抗抑郁药使用量增加的原因不甚明了,可能与抗抑郁新药上市、DTC广告增多以及寻求精神卫生保健减少有关。
具相关的报道称,我国抗抑郁药物的市场增长率远高于全国药品市场的平均增长水平,总体市场规模近20亿元。
    因此,开发研究本品的市场前景广阔。
【项目介绍】
    阿戈美拉汀是褪黑色素1,2(MT1,MT2)受体激动剂,同时也是5羟色胺2c(5HT2C)受体拮抗剂,可直接与神经突触后膜的5HT2C受体结合,从而发挥其抗抑郁疗效,且不增加突触间的5HT浓度,因而没有5羟色胺再摄取抑制剂类药物和5羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂类药物的常见副作用。该药的另一独特作用靶点在MT受体,通过对MT1和MT2受体的激动作用,可调整患者的24小时节律、改善患者的睡眠质量,从而促进抑郁症患者整体临床状况的改善。据报道,80%的抑郁症患者均伴有睡眠障。
    褪黑索类似物阿戈美拉汀agomelatine,既是首个褪黑素受体激动剂,也是5-羟色胺2C(S-HTx)受体拮抗剂。动物试验与临床研究表明该药有抗抑郁、抗焦虑、调整睡眠节律及调节生物钟作用,同时其不良反应少,对性功能无不良影响,也未见撤药反应。临床研究表明,阿戈美拉汀对抑郁症患者有较好的疗效,且不良反应非常少。
    阿戈美拉汀由Servier公司开发研制,于2009年5月在欧洲获批上市。
    阿戈美拉汀抗抑郁的确切机制目前尚未明确单纯的5-HT2C。受体阻断剂并无抗抑郁作用阿戈美拉汀能阻断5-HT2C。受体,然而动物试验显示褪黑素也有少量的抗抑郁作用,并有研究发现应激与褪黑素分泌有关,但人体服用褪黑素并未见明显的抗抑郁作用。
        另有研究表明,阿戈美拉汀抗抑郁的机制可能与增加海马部位神经元的可塑性及神经元增生有关。以免疫染色的方法测定成年大鼠脑部神经细胞的增生、再生及死亡,结果发现,阿戈美拉汀长期(3周)给药可增加海马腹侧齿状回细胞增生及神经元再生,而这一部位与情绪反映有关。但在急性或亚急性给药时(4小时或9周)未见类似情况。继续延长给药后,整个齿状回区域均出现细胞增生及神经元再生,表明阿戈美拉汀可不同程度地增加海马的神经再生,从而产生新的颗粒细胞。
    多项临床研究证实阿戈美拉汀具有明显的抗抑郁作用,且起效较快,对抑郁以及伴随的焦虑症状均有较好的疗效。
2002年Lov等进行的一项为期8周的国际多中心安慰剂对照研究,比较了固定剂量阿戈美拉汀与帕罗西汀的疗效。治疗8周后,与安慰剂组相比,HAMID及MADRS终末平均分评价显示,阿戈美拉汀25mg组和帕罗西汀组均具有显著的抗抑郁疗效(P<0.05).并且阿戈美拉汀25mg组的起效时间较安慰剂组早(P'=0.008),服药第周便可见组间显著差异(P<0.05),而帕罗西汀组直到第4周才观察到与安慰剂组的差异。与安慰剂组相比,阿戈美拉汀可能与帕罗西汀类似,能改善MDD患者伴随的焦虑情绪,阿戈美拉汀对较为严重的MDD的疗效可能优于帕罗西汀等SSRI.
    2007年另一项双盲安慰剂平行对照研究也获得了相似的结果。该研究共纳入238例中重度MID患者,息者随机接受阿戈美拉汀(一日25mg,晚上服,2周后若疗效欠佳则加量至一日50m9)或安慰剂,疗程6周。阿戈美拉汀组优于安慰剂组(组间差异分别为4.45和0.50,P值均为0.006).两组有效率分别为54.3%对35.5%(P<0.05);起效时间阿戈美拉汀组也早于安慰剂组(P=0.008).对重度抑郁症患者也有类似结果。另外,HAMD量表的情绪与睡眠项评分也显示阿戈美拉汀组优于安慰剂组。阿戈美拉汀耐受性好,两个剂量组均显示与安慰剂相似的安全性。
    Pjrek等进行的一项标签开放性研究证实,阿戈美拉汀对季节性情感障碍也有效。给予37例急性抑郁发作的季节性情感障碍患者晚间服用阿戈美拉汀一日25mg,为期14周。结果显示,2周后患者的SIGH-SAD、CGI-S,CGI-I评分即显著下降(P<0.001);Circscreen评分在治疗过程中也获得显著改善(P<0.001),轻度躁狂量表评分无明显变化.治疗14周75.7%患者达临床好转(SIGH一SAD评分低于50%的基础评分),70.3%达临床痊愈(SIGH一SAD评分低于8)),仅1例出现乏力的不良反应。
对睡眠的影响
    褪黑素对睡眠以及生物周期节律有调节作用,阿戈美拉汀是否也有类似的作用引起人们的关注,尤其是很多抑郁症患者均存在睡眠障碍。动物试验已证实阿戈美拉汀具有与褪黑素类似的调节睡眠的作用。一项针对门诊MDD患者的研究比较了阿戈美拉汀一日25--5Omg与文拉法辛一日75一15Dmg的疗效,结果显示,两者治疗抑郁疗效类似,但阿戈美拉汀在Leeds睡眠评估问卷(LSEQ)量表的2项评分(入睡和睡眠质量)上较文拉法辛改善明显,并且观察发现,这种对睡眠的改善作用在用药1周时即显现,且对白天的警觉性无影响。阿戈美拉汀增加睡眠的连续性与质量,使在睡眠周期循环中的分配及6波的强度正常化。
【研究进度】
a、打通合成工艺路线,进行了小试及中试优化工作,使总收率达到了20%以上,可先到厂家进行工艺交接。
b、进行了质量研究工作,基本完成。
c、本品为无菌分装,制剂工艺也进行了主要参数的确定与优化。
【合作方式】
1、到厂进行工艺交接。
2、负责原料药申报资料准备,及质量研究、稳定性放样等工作。
3、负责原料药动态核查等工作。
4、负责后期发补资料等工作,直至取得注册批件。